Алцхајмеровата дрога (AD дрога) кандидати: J147, CMS121, CAD31

Што е Алцхајмерова болест и геропротектори (БНП)

Алцхајмеровата болест е најчеста причина за деменција, е еден вид деменција што предизвикува проблеми со меморијата, размислувањето и однесувањето. Симптомите обично се развиваат бавно и се влошуваат со текот на времето, стануваат доволно сериозни за да се мешаат во секојдневните задачи.Алцхајмерова болест сметки за 60 проценти на 80 проценти од случаи на деменција. И староста е најголемиот фактор на ризик за многу болести, вклучувајќи Алцхајмерова болест (АД) и рак.

Geroprotectors, тоа е senotherapeutic кој има за цел да влијае на основната причина за стареење и возраст поврзани со болести, а со тоа и го продолжува животниот век на животните. Новото истражување на Salk сега идентификуваше уникатна подкласа на овие соединенија, наречени героневропротектори (БНП), кои се АД кандидати за дрога и го забавуваат процесот на стареење кај глувците.

Причина за Алцхајмерова болест

Истражувачите веруваат дека не постои единствена причина за Алцхајмерова болест. Како се појавува Алцхајмерова болест? Болеста најверојатно се развива од повеќе фактори, како што се генетика, начин на живот и животна средина. Научниците идентификуваа фактори кои го зголемуваат ризикот од Алцхајмерова болест. Додека некои фактори на ризик - возраста, семејната историја и наследноста - не можат да се променат, новите докази покажуваат дека може да има и други фактори на кои можеме да влијаеме.

-Аге

Најголемиот познат фактор на ризик за Алцхајмеровата болест е зголемувањето на возраста, но Алцхајмеровата болест не е нормален дел од стареењето. Додека возраста го зголемува ризикот, тоа не е директна причина за Алцхајмерова болест.

Повеќето лица со оваа болест се на возраст од 65 години. После 65-та година од животот, ризикот од Алцхајмер се удвојува на секои пет години. По 85-та година од животот, ризикот достигнува скоро една третина.

- Семејна историја

Друг силен фактор на ризик е семејна историја. Оние кои имаат родител, брат или сестра со Алцхајмерова болест имаат поголема веројатност да ја развијат болеста. Ризикот се зголемува ако повеќе од еден член на семејството ја има болеста.

-Генетика (наследство)

Научниците знаат дека гените се вклучени во Алцхајмерова болест. Двете категории на гени влијаат врз тоа дали некое лице се развива болест: ризик гени и детерминистички гени.

-Повреда на главата

Постои врска помеѓу повредата на главата и идниот ризик од деменција. Заштитете го вашиот мозок со закопчување на безбедносниот ремен, носење на кацига кога учествувате во спорт и „одвојување на домот“ во домот.

-На врвот на главата

Некои од најсилните докази го поврзуваат здравјето на мозокот со срцето. Оваа врска има смисла, бидејќи мозокот го храни од една од најбогатите мрежи на крвните садови на телото, а срцето е одговорно за пумпање крв низ овие крвни садови во мозокот.

Алцхајмеровата дрога (AD дрога) кандидати: J147, CMS121, CAD31

Денес, Алцхајмеровата е во првите редови на биомедицинските истражувања. Истражувачите работат на откривање на што повеќе аспекти на Алцхајмеровата болест и други деменции. Некои од најзабележителните прогреси фрлија светлина врз тоа како Алцхајмеровата болест влијае на мозокот. Се надевам дека ова подобро разбирање ќе доведе до нови третмани. Многу потенцијални пристапи во моментов се под истрага ширум светот.

Лек за слабеење 2,4-Dinitrophenol (DNP) придобивки во бодибилдингот

Лабораторијата за мобилна невробиологија на Салк започна со две хемикалии кои се наоѓаат во растенијата кои покажале лековити својства: физетин, природен производ добиен од овошје и зеленчук, и куркумин, од курми заур зачини. Од овие, тимот синтетизира три АД лек кандидати врз основа на нивната способност да ги заштитат невроните од повеќе токсични состојби поврзани со стареењето на мозокот. Лабораторијата покажа дека овие три синтетички кандидати (познати како CMS121, CAD31 и J147), како и фисетин и куркумин, ги намалија молекуларните маркери на стареењето, како и деменцијата и го продолжија средниот животен век на глувци или муви.

Поважно, групата покажа дека молекуларните патишта ангажирани од овие АД кандидати за лекови се исти како две други добро истражувани синтетички соединенија за кои се знае дека го продолжуваат животниот век на многу животни. Поради оваа причина, и врз основа на резултатите од нивните претходни студии, тимот вели дека фисетин, куркумин и трите АД кандидати за лекови ја исполнуваат дефиницијата за героневропротектори.

Други студии во лабораторијата утврдуваат дали овие соединенија влијаат врз органите надвор од мозокот. "Ако овие лекови имаат придобивки за други телесни системи, како што се одржување на функцијата на бубрезите и целокупното здравје на мускулите, тие би можеле да се користат на дополнителни начини за лекување или спречување на болестите на стареењето", вели Шуберт.

- Кандидати за лекови од Алцхајмерова болест (АД дрога): J147

Curcumin, главната состојка на курминот за индијански кари, е мултииндикаторно соединение кое го намалува воспалението, производството на ROS, амилоидната токсичност и екситотоксичноста, и е многу ефикасно во моделите на глодари на АД. Сепак, куркумин има многу ниска невротрофична активност, слаба биорасположивост и слаба пенетрација на мозокот. За да се подобри невротрофичната активност и метаболичката стабилност на куркуминот, користевме итеративна хемија за САР, за да ги подобриме фармаколошките својства, а во исто време да ја зголемиме неговата моќност и аспекти на неговите биолошки активности. Првично, многу лабилниот дикето систем на куркумин бил модифициран во пиразол за да се направи ХНБ-ХНУМХС, со подобрена стабилност и невропротективна активност над куркумин. Системското истражување на групи на три фенилни прстени на CNB-001 откри дека хидроксилните групи не се потребни за активност во седумте скрининг анализи. Додавањето на две метилни групи на придружниот фенилен прстен поврзан со пиразол доведе до CNB-001 со подобрена потенција за CNB-023. Сепак, CNB-001 е високо липофилен (cLogP = 023), а соединенијата со висока липофилност имаат повеќе обврски. За да се намали липофилноста и да се идентификуваат минималните структурни барања за активност, една од двете цинамилни групи била отстранета и понатамошната оптимизација доведе до исклучително потентен мала молекула J147. J147 е 5-10 пати посилен во сите скрининг тестови како CNB-001, додека куркуминот има малку или никаква активност во било која анализа. J147 не е само многу потентен, туку има и добри физичко-хемиски својства (MW = 350, cLogP = 4.5, tPSA = 42). J147 (-1146963 51 0-) е опширно проучувана кај нормални возрасни и АД модели каде што има извонредна терапевтска ефикасност.

Некој се грижи дека J147 може да се деградира на ароматични амини / хидразини кои се потенцијално канцерогени. За да се истражи оваа можност, метаболичката стабилност на J147 е проучена во микрозоми, во плазма на глувци и in vivo. Се покажа дека J147 (1146963-51-0) не е деградиран на ароматични амини или хидразини, дека скелето е исклучително стабилно и дека е модифицирано на два или три оксидативни метаболити во микросомите на црниот дроб кај човекот, глушецот, стаорецот, мајмун и пес. За да ја испитаме безбедноста на овие метаболити, ги синтетизираме сите три човечки хепатални микросомални метаболити и ги анализираме за биолошка активност во испитувањата за неуропротекција. Ниту еден од овие метаболити не е токсичен, и многу од метаболитите имаат биолошки активности слични на оние на J147.

- Кандидати за алцхајмерова дрога (АД дрога): CMS121

CMS121 е дериватот на фисетин. Во текот на изминатите неколку години, покажавме дека флавоноидот фисетин е орално активна, невропротективна и молекула што го подобрува когницијата во неколку животински модели на нарушувања на ЦНС. Фисетин има директна антиоксидантна активност и може да ги одржи интрацелуларните нивоа на GSH под стрес. Покрај тоа, фисетинот има и невротрофична и антиинфламаторна активност. Овој широк спектар на дејства сугерира дека фисетинот има способност да го намали губењето на невролошката функција поврзана со повеќе нарушувања. Сепак, неговите релативно високи EC50 анализи базирани на клетки (2-5 μM), ниска липофилност (cLogP 1.24), висока tPSA (107) и слаба биорасположивост имаат ограничен фисетин за понатамошен развој како кандидат за лекови.

Предизвикот беше да се подобри јачината на фисетинот во повеќе невропротективни патеки, истовремено менувајќи ги нејзините физичко-хемиски својства за да бидат поконзистентни со оние на успешните ЦНС лекови (молекуларна тежина ≤ 400, cLogP ≤ 5, tPSA ≤ 90, HBD ≤ 3, HBA ≤ 7). Два различни пристапи беа користени за подобрување на физетин. Во првиот, различните хидроксилни групи биле модифицирани на систематски начин за да се елиминираат можните метаболити на сулфат / глукуронидит. Во вториот пристап, флавонското скеле се промени во хинолин, а во исто време одржувајќи клучни структурни елементи на фисетин. Користејќи го нашиот пристап за откривање на повеќекратни лекови, создадовме голем број на деривати со значително подобрени активности во невропротективната окситоза и во ин витро исхемија. Три дополнителни активности на фисетин биле задржани во дериватите, вклучувајќи го и одржувањето на GSH, инхибиција на бактериски липополисахариди (LPS) предизвикана микроглијална активација и PC12 клеточна диференцијација, мерка на невротрофична активност. Дериватот на Флавон CMS-140 и дериват на хинолонот CMS-121 се 600 и 400 пати посилни, соодветно, од фисетин во исхемискиот тест (Слика. Така, можно е да се задржат мултитартните квалитети на полифенол, истовремено подобрување на физиохемиските и фармаколошки својства на соединението.

- Кандидати за алцхајмерова дрога (АД дрога): CAD31

Сите повеќекратни физиолошки ефекти на CAD31 беа поволни во контекст на спречување на некои токсични настани кај невродегенеративни болести поврзани со старост.

CAD31 е кандидат за лекови за Алцхајмерова болест (АД), избран врз основа на неговата способност да стимулира репликација на нервните претходници на клетките добиени од ембрионални матични клетки, како и кај глувците APPswe / PS1ΔE9 AD. За да се придвижи CAD-31 кон клиниката, беа спроведени експерименти за да се утврдат неговите невропротективни и фармаколошки својства, како и да се испита неговата терапевтска ефикасност во ригорозниот модел на глувче на АД.

CAD31 има потентни невропротективни својства во шест различни нервни клетки, кои мимика токсичност забележани во стариот мозок. Фармаколошките и прелиминарните токсиколошки студии покажуваат дека CAD31 е пенетрантен мозок и најверојатно е безбеден. Кога се хранат со стари, симптоматски APPswe / PS1ΔE9 АД глувци, почнувајќи од 10 месеци на возраст за 3 дополнителни месеци во терапевтски модел на болеста, имаше намалување на меморискиот дефицит и воспаление на мозокот, како и зголемување на експресијата на синаптични протеини. Податоците за метаболички со мали молекули од мозокот и плазмата покажаа дека главниот ефект на CAD-31 е центриран на метаболизмот на масни киселини и воспалението. Анализата на патеката на податоците за изразот на ген покажа дека CAD-31 имал големи ефекти врз формирањето на синапсите и метаболичките патишта на АД-енергијата.

Заклучок

Истражувачката група сега се фокусира на добивање на два ГНП во човечки клинички испитувања. Дериватот на фисетин, CMS121, во моментов е во студиите за токсикологија на животни потребни за одобрување од FDA за започнување на клинички испитувања. Дериватот на куркумини, J147, е под ревизија на ФДУ за надоместок за започнување на клинички испитувања за АД на почетокот од следната година. Групата планира да ги инкорпорира биохемиските маркери за стареење во клиничките испитувања за да ги анализира потенцијалните геропротекторски ефекти. Истражувачите велат дека откривањето на овие ЛД кандидати за лекови го потврдува модел на откривање на дрога што тие го развиле како веродостоен метод за идентификација на дополнителни БНП соединенија што ќе помогне во промовирањето на здравото стареење. Ова во голема мера може да го забрза нафтоводот за лекови за лекување на болести на стареење за кои во моментов нема лекови.