Дериват на куркумин J-147 Лекување на АД, анти-стареечко, депресивно нарушување (МДД)

Осврти J-147

Куркумин е полифенол и активна компонента на куркума и ѓумбир. Куркуминот има многу докажани придобивки во лекувањето на бројни болести, но поради слабата способност да ја премине крвно-мозочната бариера (ББ), постојат јасни ограничувања.

Во основа, J147 (CAS:-1146963 51 0-) е дериват на куркумин и циклохексил-бисфенол А (ЦБА) кој е моќен невроген и невропротективен лек. Тој беше развиен за употреба на лекување на невродегенеративни состојби поврзани со стареење. J147 може да ја премине BBB во мозокот (силен) и да предизвика производство на невронски матични клетки.

За разлика од сегашните лекови одобрени за Алцхајмерова болест, J147 не е ниту инхибитор на ацетилхолинестераза ниту инхибитор на фосфодиестераза, но сепак го подобрува познавањето со краткорочен третман.

Во овој пост, ќе разговараме за тоа како дериватот на куркумин J147 третира Алцхајмерова болест (АД), големо депресивно растројство (МДБ) и Анти-стареење.

Еве ја содржината:

1. Дознајте повеќе за работата J-147 (механизам)
2. Брз преглед Предности на J-147
3. J-147 Лекување на Алцхајмерова болест (АД)
4. J-147 третирајте го проблемот со стареење
5. J-147 Лекување на големо депресивно растројство (МДД)
6. Повеќе истражувања за Ј-147
7. Каде да се купи прав J-147

Дознајте повеќе за работата J-147 (механизам)

До 2018 година, ефектот Ј-147 врз клетката остана мистериозен сè додека невробиолозите од институтот Салк не ја декодираа сложувалката. Лекот делува така што се врзува за АТП синтазата. Овој митохондријален протеин го модулира производството на клеточна енергија, па оттука, го контролира процесот на стареење. Присуството на додаток Ј-147 во човечкиот систем спречува токсичности поврзани со стареењето, кои произлегуваат од дисфункционална митохондрија и прекумерно производство на АТП.

Механизмот на дејствување J-147 исто така ќе ги зголеми нивоата на разни невротрансмитери вклучувајќи ги NGF и BDNF. Покрај тоа, тој делува на нивоата на бета-амилоид, кои се секогаш високи кај пациентите со Алцхајмерова болест и деменција. Ефектите Ј-147 вклучуваат забавување на прогресијата на Алцхајмеровата болест, спречување на дефицит на меморија и зголемување на производството на невронски клетки.

Брз преглед Предности на J-147

❶ Ја подобрува митохондријалната функција и долговечноста

❷ Спречува Алцхајмерова болест

❸ Ја подобрува меморијата

❹ Расте мозокот

❺ Заштитува неврони

❻ Може да го подобри дијабетесот

❼ Се бори против болка и невропатија

❽ Може да ја подобри вознемиреноста

J-147 Однесувајте се Алцхајмерова болест (АД)

Ј-147 и АД: Позадина 

Во моментов, најголемата парадигма за откривање на лекови за невродегенеративни болести се базира на лиганди со висок афинитет за цели специфични за една болест. За Алцхајмеровата болест (АД), фокусот е амилоид бета пептидот (Асс) кој посредува во патологијата на семејната Алцхајмерова болест. Сепак, со оглед на тоа што возраста е најголем фактор на ризик за АД, ние истраживме алтернативна шема за откривање на лекови, која се базира на ефикасност во повеќе модели на клеточна култура на патологии поврзани со возраста, наместо исклучиво на амилоиден метаболизам. Користејќи го овој пристап, идентификувавме исклучително моќна, орално активна, невротрофична молекула што ја олеснува меморијата кај нормалните глодари и спречува губење на синаптички протеини и когнитивен пад кај трансгенскиот модел на АД глушец.

Ј 147 и АД: Експериментална анализа на деривација на глувци

ВОВЕД: И покрај долгогодишно истражување, нема лекови за модификација на болеста за Алцхајмерова болест (АД), фатално, невродегенеративно нарушување поврзано со возраста. Скринингот за потенцијална терапија во моделите на глодари на АД генерално се потпира на тестирање на соединенија пред да се појави патологијата, со што се моделира превенција на болеста наместо модификација на болеста. Понатаму, овој пристап кон скринингот не ја рефлектира клиничката презентација на пациентите со АД, што може да го објасни неуспехот да се преведат соединенија идентификувани како корисни кај животински модели, на соединенија за модификација на болеста во клиничките студии. Јасно е дека е потребен подобар пристап кон претклинички скрининг на лекови за АД.

МЕТОДИ: За попрецизно одразување на клиничката поставка, користевме алтернативна стратегија за скрининг, која вклучува третман на АД глувци во фаза на болеста кога патологијата е веќе напредната. Возрасните (20-месечни) трансгени АД глувци (APP / swePS1DeltaE9) се хранеле со исклучително моќен, орално активен, зајакнувачки меморија и невротрофична молекула наречена J147. Когнитивни анализи во однесувањето, хистологија, ELISA и Western blotting беа искористени за да се анализира ефектот на J147 врз меморијата, метаболизмот на амилоид и невропротективните патишта. J147 исто така беше испитан во модел на оштетување на меморијата предизвикан од скополамин кај глувци C57Bl / 6J и се спореди со донепезил. Вклучени се и детали за фармакологијата и безбедноста на J147.

РЕЗУЛТАТИ: Податоците презентирани овде покажуваат дека J147 има способност да спаси когнитивни дефицити кога се администрира во доцна фаза на болеста. Способноста на J147 да ја подобри меморијата кај постари глувци во AD е во корелација со неговото поттикнување на невротрофните фактори NGF (фактор на раст на нервите) и BDNF (невротрофичен фактор добиен од мозок), како и неколку протеини одговорни на BDNF, кои се важни за учење и помнење. Споредбата помеѓу J147 и donepezil во моделот на сколамин покажа дека и покрај тоа што и двете соединенија биле споредливи при спасување на краткотрајна меморија, J147 бил супериорен во спасувањето на просторната меморија и комбинацијата од двете работи најдобро за контекстуална и замислена меморија.

Заклучок за Ј-147 за АД

J147 е ново возбудливо соединение кое е исклучително потентно, безбедно во студии врз животни и е орално активно. J147 е потенцијален терапевтски АД поради неговата способност да обезбеди веднаш придобивки од когницијата, и исто така има потенцијал да запре и, можеби, да ја смени прогресијата на болеста кај симптоматските животни, како што е докажано во овие студии.

J-147 третирајте го проблемот со стареење

Ј-147 и Анти-стареењето: Позадина 

Глувците третирани со J147 имале подобра меморија и познавање, поздрави крвни садови во мозокот и други подобрени физиолошки карактеристики

„Првично, поттикот беше да се тестира оваа дрога во нов животински модел кој е повеќе сличен на 99% од случаите на Алцхајмерова болест“, вели Антонио Курај, член на лабораторијата за мобилна невробиологија на професорот Дејвид Шуберт во Салк. „Не предвидовме дека ќе видиме ваков вид анти-стареењето ефект, но J147 направи старите глувци да изгледаат како млади, врз основа на голем број физиолошки параметри “. „Додека повеќето лекови развиени во изминатите 20 години се насочени кон наслагите на амилоидната плоча во мозокот (што е белег на болеста), ниту еден не се покажа како ефикасен во клиниката“, вели Шуберт.

Пред неколку години, Шуберт и неговите колеги почнаа да пристапуваат кон лекување на болеста од нов агол. Наместо целниот амилоид, лабораторијата одлучи да го нула во најголемиот фактор на ризик за болеста - староста. Користејќи екрани базирани на клетки против токсичноста на мозокот поврзана со староста, тие синтетизираа J147.

Претходно, тимот откри дека J147 може да спречи па дури и да го смени губитокот на меморија и патологијата на Алцхајмеровата болест кај глувците кои имаат верзија на наследената форма на Алцхајмерова болест, најчесто користениот модел на глувче. Сепак, оваа форма на болеста опфаќа само околу 1% од случаите на Алцхајмерова болест. За сите други, староста е примарен фактор на ризик, вели Шуберт. Тимот сакаше да ги истражи ефектите на кандидатот за дрога врз раса на глувци кои стареат брзо и да доживеат верзија на деменција што повеќе личи на човечко нарушување поврзано со возраста.

J-147 и Анти-стареење: Експериментална анализа на деривација на глувци

Во оваа најнова работа, истражувачите користеа сеопфатен сет на анализи за мерење на експресијата на сите гени во мозокот, како и над 500 мали молекули вклучени во метаболизмот во мозокот и крвта на три групи глувци кои брзо стареат. Трите групи глувци со брзо стареење вклучија еден сет кој беше млад, еден сет стар и еден сет стар, но се хранеше со J147 како што старееја.

Старите глувци кои добиле J147 имале подобри резултати на меморијата и другите тестови за познавање и исто така прикажувале посилни моторни движења. Глувците третирани со Ј147 имале и помалку патолошки знаци на Алцхајмерова болест во нивните мозоци. Важно е дека, поради големата количина на собрани податоци за трите групи глувци, беше можно да се докаже дека многу аспекти на генска експресија и метаболизам кај старите глувци кои се хранат со Ј147 се многу слични на оние на младите животни. Овие вклучуваат маркери за зголемен енергетски метаболизам, намалено воспаление на мозокот и намалено ниво на оксидирани масни киселини во мозокот.

Друг забележителен ефект беше дека J147 спречи истекување на крв од микроклетовите во мозокот на старите глувци. „Оштетените крвни садови се вообичаена карактеристика на стареењето воопшто, а кај Алцхајмеровата болест честопати е многу полошо“, вели Курај.

Заклучок за Ј-147 за проблем со стареење

Глувците кои се хранат со J147 имале зголемен енергетски метаболизам и намалено воспаление на мозокот. Истражувачите откриле дека експериментален кандидат за лекови насочен кон борба против Алцхајмеровата болест, наречен J147, има мноштво неочекувани ефекти против стареење кај животните.

Тимот од Институтот Салк покажа дека кандидатот за дрога работи добро во модел на стареење на глувци, кој обично не се користи во истражувањето на Алцхајмерова болест. Кога овие глувци биле третирани со J147, тие имале подобра меморија и познавање, поздрави крвни садови во мозокот и други подобрени физиолошки карактеристики.

J-147 Лекување на големо депресивно растројство (МДД)

J-147 и MDD: Позадина

Големо депресивно растројство (MDD) е сериозно ментално нарушување поврзано со недостаток на моноамин невротрансмитери, особено со абнормалности на 5-HT (5-хидрокситриптамин, серотонин) и неговите рецептори. Нашата претходна студија сугерираше дека акутен третман со нов дериват на куркумин J147 изложени ефекти налик на антидепресиви со зголемување на нивото на невротрофичен фактор добиен од мозокот во хипокампусот на глувците. Оваа студија ги прошири нашите претходни наоди и ги испита ефектите слични на антидепресиви на суб-акутен третман на J147 за 3 дена кај машки ICR глувци и неговата можна релевантност до 5-HT1A и 5-HT1B рецептори и низводно cAMP-BDNF сигнализација.

J-147 и MDD: Експериментална анализа на деривација на глувци

Методи: J147 во дози од 1, 3 и 9 mg / kg (преку гаважа) беше администриран 3 дена, а беше забележано и време на анти-неподвижност во тестовите за присилно пливање и суспензија на опашката (FST и TST). Анализата за врзување со радиолиганд беше искористена за да се утврди афинитетот на рецепторот J147 до 5-HT1A и 5-HT1B. Покрај тоа, 5-HT1A или 5-HT1B агонист или негов антагонист беше искористен за да се утврди кој под-тип на рецептори на 5-HT е вклучен во ефектите слични на антидепресиви на J147. Сигнализирачките молекули низводно како што се cAMP, PKA, pCREB и BDNF исто така беа измерени за да се утврди механизмот на дејствување.

Резултати: Резултатите покажаа дека под-акутниот третман на J147 неверојатно го намали времето на неподвижност и во FST и во TST на дозно зависен начин. J147 прикажа висок афинитет ин витро кон 5-HT1A рецепторот подготвен од кортикално ткиво на глувци и беше помалку потентен кај рецепторот 5-HT1B. Овие ефекти на J147 беа блокирани со претходна обработка со 5-HT1A антагонист NAD-299 и зајакнати со 5-HT1A агонист 8-OH-DPAT. Сепак, антагонистот на рецепторите 5-HT1B NAS-181 не ги промени значително ефектите на J147 врз однесувањето слично на депресија. Покрај тоа, претходниот третман со NAD-299 го блокирал J147-индуцираното зголемување на изразот на cAMP, PKA, pCREB и BDNF во хипокампусот, додека 8-OH-DPAT ги подобри ефектите на J147 врз изразот на овие протеини.

Заклучок за J-147 за големо депресивно растројство (МДД)

Резултатите сугерираат дека J147 предизвикува брзи ефекти слични на антидепресиви за време на 3-дневен период на третман без да предизвика толеранција на лекови. Овие ефекти може да бидат со посредство на сигнализација cAMP / PKA / pCREB / BDNF зависна од 5-HT1A.

Повеќе истражувања за Ј-147

T-006: Како да ја направите оваа подобрена алтернатива на J-147

※ J147 е фенил хидразид добиен од природното соединение куркумин.

※ J147 има полуживот од 2.5 часа во мозокот, 1.5 часа во плазмата, 4.5 мин во човечките микрозоми и <4 мин во микрозомите на глувчето.

※ Хроничен орален третман со J147 го заштити ишијасниот нерв од прогресивно забавување предизвикано од голема дијабетес на голема брзина на спроводливост на миелинирани влакна, додека единечните дози на J147 брзо и привремено ја вратија воспоставената алодинија на допир.

Treatment J147 третман регулирано BACE, со што се зголемува APP (неправилното расцепување на APP на крајот доведува до Aβ).

※ Митохондријалната α-F1 под-единица на АТП синтазата (ATP5A) како молекуларна цел со висок афинитет на J147, протеин кој претходно бил проучен во контекст на стареење… има доза зависна инхибиција на ATP5a.

※ J147 ги врати нивоата на ацилкарнитини што укажува на позитивен ефект врз динамиката на митохондриите.

※ Во NMDA рецепторите, Т-006 го инхибира прекумерниот прилив на Ca2 +.

※ T-006 има заштитна улога во овој систем преку инхибиција на патеката MAPK / ERK и враќање на патеката PI3-K / Akt.

※ Другите деривати, како што е 3j (аналогниот диацијановинил супституиран J147) може да ја инхибираат олигомеризацијата и фибрилацијата на β-амилоидните пептиди и ги штитат невронските клетки од цитотоксичност предизвикана од β-амилоид.

Каде да се купи прав J-147?

Легалноста на овој ноотропик е сепак коска за расправија, но нема да ви забрани да стекнувате легитимни производи. На крајот на краиштата, во тек се клинички испитувања J-147 Алцхајмерова болест. Прашокот може да го набавите во онлајн продавниците бидејќи добивате привилегија да ги споредувате цените на J-147 низ различни продавачи. Сепак, треба да бидете сигурни дека купувате од валидни добавувачи со независно лабораториско испитување.

Ако сакате некои J-147 се продава, проверете се со нашата продавница. Ние обезбедуваме бројни ноотропии под контрола на квалитетот. Може да купувате на големо или да купувате единствено во зависност од вашата психонаутска цел. Забележете дека, J-147 цената е пријателска само кога купувате во големи количини.

Суд

[1] Претходниот М, et al. Невротрофичното соединение J147 го враќа когнитивното оштетување кај постари глувци од Алцхајмерова болест. Алцхајмерс Рес Тер. 2013 14 мај; 5 (3): 25.

[2] Чен Q, et al. Нов невротрофичен лек за когнитивно подобрување и Алцхајмерова болест. PLoS One. 2011; 6 (12): e27865.

[3] Currais A, Goldberg J, Farrokhi C, Chang M, Prior M, Dargusch R, Daugherty D, Armando A, Quehenberger O, Maher P, Schubert D: Сеопфатен мултиомички пристап кон разбирање на односот помеѓу стареењето и деменцијата. Стареење (Олбани NYујорк). 2015 ноември; 7 (11): 937-55. дои: 10.18632 / стареење.100838. [ПабМед: 26564964]

[4] Дагерти Дј, Маркез А, Калкут НА, Шуберт Д: Нов дериват на куркумин за третман на дијабетична невропатија. Неврофармакологија. 2018 февруари; 129: 26-35. дои: 10.1016 / j.neuropharm.2017.11.007. Epub 2017 6 ноември. [ПабМед: 29122628]

[5] J. Goldberg, A. Currais, M. Prior, W. Fischer, C. Chiruta, E. Ratliff, D. Daugherty, R. Dargusch, K. Finley, PB Esparza-Molto, JM Cuezva, P. Maher, M. Петрашек, Д. Шуберт

[6] Соломон Б (октомври 2008 година). „Филаментозна бактериофаг како нова терапевтска алатка за третман на Алцхајмерова болест“. Весник за Алцхајмерова болест. 15 (2): 193–8. PMID 18953108.

[7] Ванг М и др. Првата синтеза на [11C] J147, нов потенцијален агенс за ПЕТ за сликање на Алцхајмерова болест. Bioorg Med Chem Lett. 2013 15 јануари; 23 (2): 524-7.

[8] Претходниот М, et al. Избор за невроген потенцијал како алтернатива за откривање на лекови за Алцхајмерова болест. Алцхајмерова деменција. 2016 јуни; 12 (6): 678-86.